Yπερτροφία του μασητήρα-Αντιμετώπιση

Σε άτομα που εκδηλώνουν μακροχρόνια υπερδραστηριότητα των μασητήρων μυών παρατηρείται υπερτροφία αυτών με αποτέλεσμα την αλλοίωση του περιγράμματος του προσώπου. Το πρόσωπο χάνει το στρογγυλό περιγραμμά του εμφανιζόμενο πιο τετράγωνο.

Οι ασθενείς που εκδηλώνουν χρόνιο σφίξιμο της κάτω γνάθου συχνά παρουσιάζουν υπερτροφία των μασητήρων μυών.

Η συνήθης θεραπεία αυτής της κατάστασης είναι η χειρουργική αντιμετώπιση.
Σε μικρές αλλά καλά τεκμηριωμένες κλινικές μελέτες, η έγχυση μικρών δόσεων της τοξίνης τύπου Α εντός των μασητήρων, οδήγησε στην παρατεταμένη μείωση της υπερδραστηριότητος αυτών. Στους περισσότερους ασθενείς, η μείωση της μασητηριακής δραστηριότητος οδήγησε σε μείωση του μεγέθους των μυών(μέγιστη μείωση 35.4%). Εάν η υποκείμενη παθολογία που είναι υπεύθυνη για την υπερδραστηριότητα του μυός λυθεί, η μείωση της υπερτροφίας των μασητήρων παραμένει και έχει επίδραση ακόμη και μετά την διακοπή χορήγησης της τοξίνης.
H χρήση της τοξίνης τύπου-Α στη θεραπεία της υπερτροφίας του μασητήρα (ετερόπλευρα ή αμφίπλευρα) λόγω παραλειτουργικών δραστηριοτήτων, φαίνεται πως αποτελεί επιτυχή και ασφαλή θεραπευτική μέθοδο με παράλληλη μέτρια μείωση του συνοδού πόνου.

Ένα σύνολο παραγόντων, όπως stress, ορμονικές διαταραχές, διατροφή, φάρμακα, τραύμα και ορισμένες νευρομυικές παθήσεις, μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση του συμπαθητικού μυικού τόνου, που έχει σαν αποτέλεσμα σε μυική υπερτονικότητα και παραλειτουργία.

Ο μυς λόγω υπερτονικής κατάστασης υπερτρέφεται . Έχει βρεθεί ότι η χορήγηση της τοξίνης χαλαρώνει τον μυ λόγω αναστολής ελευθέρωσης ακετυλοχολίνης.

Η χορήγηση της αλλαντοτοξίνης κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης

Συγγραφείς: J C Morgan, S S Iyer, E T Moser, C Singer, K D Sethi

Η αλλαντοτοξίνη τύπου A (btxA) χρησιμοποιείται ευρέως για αισθητικούς σκοπούς, κεφαλαλγίες, δυστονία, σπαστικότητα, πόνο και άλλες καταστάσεις. Παρά την ευρεία διάδοση και χρήση της btxA σε γυναίκες που πρόκειται να κυοφορήσουν, υπάρχουν λίγα επιστημονικά στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις του φαρμάκου τόσο στις εγκύους όσο και στο κύημα. Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διερευνήσουν τη γνώμη μεγάλης ομάδας ιατρών που χρησιμοποιούν το btxA και να προσδιορίσουν την εμπειρία τους με τη χορήγηση σε έγκυες γυναίκες. Ερωτήθηκαν 900 ιατροί που χρησιμοποίησαν εμπορικώς διαθέσιμα σκευάσματα της btxA. Το ερωτηματολόγιο περιελάμβανε την ερώτηση εάν οι ιατροί είχαν χορηγήσει το φάρμακο σε εγκύους και ποιά ήταν η έκβαση της εγκυμοσύνης. Συνολικά, 396 ιατροί(44%) επέστρεψαν τα ερωτηματολόγια, από τους οποίους μόνο 12 ιατροί ανέφεραν χορήγηση του φαρμάκου σε εγκύους. Σε δεκαέξι έγκυες γυναίκες είχε χορηγηθεί το φάρμακο, στις περισσότερες στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και μόνο μια ασθενής που κατά το παρελθόν είχε αυθόρμητες αποβολές,εκδήλωσε μια αποβολή. Μια άλλη γυναίκα είχε μια θεραπευτική αποβολή. Όλες οι υπόλοιπες γυναίκες ολοκλήρωσαν την εγκυμοσύνη τους χωρίς άνωμαλίες κύησης και διαμαρτίες. Στηριζόμενοι σ'αυτή την περιορισμένη έρευνα σε ιατρούς των Ηνωμένων Πολιτειών, η χορήγηση της btxA φαίνεται πως είναι σχετικά ασφαλής τόσο για την μητέρα όσο και το κύημα. Αν και χρειάζονται περισσότερα επιστημονικά στοιχεία για την εξαγωγή πιο ασφαλών συμπερασμάτων, συνιστάται στους ιατρούς και στους ασθενείς η προσεκτική μελέτη των κινδύνων και των ωφελειών πριν τη χορήγηση της btxA σε εγκύους.

Κλινικές ενδείξεις της αλλαντοτοξίνης

Η αλλαντοτοξίνη βρίσκει εφαρμογή στο ευρύ πεδίο της ιατρικής και οδοντιατρικής για επίλυση τόσο αισθητικών όσο και θεραπευτικών προβλημάτων.

Αισθητική εφαρμογή

Περιλαμβάνει την αισθητική αποκατάσταση των ρυτίδων κυρίως στην περιοχή του προσώπου και του τραχήλου στην περιοχή του μυώδους πλατύσματος, την αντιμετώπιση προβλημάτων αλλοίωσης του περιγράμματος του προσώπου από υπερτροφία του μασητήρα,την αντιμετώπιση υπερτροφίας του γαστροκνημίου μυός και το ουλικό χαμόγελο.

Θεραπευτική εφαρμογή

Ολοένα αυξάνονται οι εφαρμογές στο θεραπευτικό πεδίο για την αντιμετώπιση τόσο ιατρικών όσο και οδοντιατρικών προβλημάτων.
Εκτός των κλασσικών ενδείξεων της τοξίνης Α για την θεραπεία του βλεφαρόσπασμου,του στραβισμού,του ημιπροσωπικού σπασμού, της εγκεφαλικής παράλυσης, της μασχαλιαίας υπεριδρώσεως και στην αντιμετώπιση του άλγους νευρομυικής προέλευσης, έχει βρεθεί ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην επίλυση των προβλημάτων της κροταφογναθικής διάρθρωσης,σιελόρροιας,εξαρθρήματος της κάτω γνάθου,κ.α.

Ουλικό χαμόγελο και αλλαντοτοξίνη

Αν και έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία διάφορες χειρουργικές τεχνικές για την διόρθωση της υπερδραστηριότητος των ανυψώντων το άνω χείλος μυών(upper lip elevators),δεν χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη στη θεραπεία του ουλικού χαμόγελου. Η πιο συνήθης χειρουργική τεχνική αποκατάστασης του ουλικού χαμόγελου είναι η Le Fort I οστεοτομία της άνω γνάθου, όταν υπάρχει σκελετικό πρόβλημα και η πλαστική των ούλων(ουλεκτομή) όταν το πρόβλημα περιορίζεται στους μαλακούς ιστούς.
Η υπερβολική ουλική έκθεση συχνά αποδίδεται σε υπερβολική σύσπαση των μυών του άνω χείλους. Όταν αυτός είναι ο αιτιολογικός παράγοντας του ουλικού χαμόγελου, η λιγότερο επιθετική θεραπευτική προσέγγιση είναι ο περιορισμός της μυικής σύσπασης. Η εφαρμογή μικρών δόσεων της τοξίνης στους υπεύθυνους μύες, οδηγεί σε σταδιακή εξασθένηση αυτών μειώνοντας την έκθεση των άνω ούλων κατά το χαμόγελο.
Η ένεση της τοξίνης Α σε προεπιλεγμένες θέσεις είναι μια νέα, αισθητικά αποτελεσματική, ελάχιστα επιθετική εναλλακτική λύση προσωρινής βελτίωσης του ουλικού χαμόγελου που προκαλείται από υπερδραστήριους ανυψούντες το άνω χείλος μύες (upper lip elevator muscles ).
Σε μια μικρή ανοιχτή μελέτη 5 ασθενείς με υπερβολική έκθεση των άνω ούλων λόγω υπερδραστηριότητος των ανυψώντων το άνω χείλος μυών(upper lip elevator muscles), θεραπεύτηκαν με ένεση τοξίνης τύπου Α κάτω από ηλεκτρομυογραφική καθοδήγηση. Οι ασθενείς έλαβαν μια δόση 0.25 Units/μύ αμφίπλευρα στους ανυψώντες το άνω χείλος μύες[τεράγωνος άνω χείλους(elevator labbii superioris), ανελκτήρ του άνω βλεφάρου(elevator labbii superioris alaeque nasi)] και σε περιοχές υπερκάλυψης του τετράγωνου του άνω χείλους(elevator labbii superioris) και του ελάσσωνα ζυγωματικού (zygomaticus minor). Όλοι οι ασθενείς ήταν ικανοποιημένοι με το αποτέλεσμα και η αποτελεσματική αύξηση του μήκους του άνω χείλους κατά το χαμόγελο ήταν 124.2%. Η διάρκεια του θεραπευτικού αποτελέσματος κυμαινόταν από 3 έως 6 μήνες και δεν αναφέρθηκαν ή παρατηρήθηκαν παρενέργειες.
Επίσης, η τοξίνη είναι αποτελεσματική, ασφαλής και με μακροχρόνια αποτελέσματα θεραπεία στην αντιμετώπιση ασυμμετριών του χαμόγελου που προκαλούνται από έναν υπερκινητικό τετράγωνο του κάτω χείλους(depressor labii inferioris) μυ.

Βρυγμός και αλλαντοτοξίνη

Η χρήση της τοξίνης τύπου Α έχει δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα στην συμπτωματολογία του βρυγμού.
Πρώτοι οι Van Zandijcke και Marchau περιέγραψαν επιτυχή θεραπεία ενός ασθενούς με εγκεφαλική βλάβη και σοβαρό βρυγμό με ένεση 100 Units τοξίνης στον κροταφίτη και μασητήρα μυ.
Παρόμοια αποτελέσματα ανέφερε και ο Ivanhoe και συν. επί ενός ασθενούς με εγκεφαλική βλάβη, με έγχυση 200 Units τοξίνης.
Μια πρόσφατη μακράς διάρκειας ανοιχτή μελέτη επί 18 ασθενών με ιστορικό σοβαρού βρυγμού(14.8 - 10 έτη) ανθεκτικού σε ιατρικές και οδοντιατρικές θεραπείες έδειξε ότι, η έγχυση της τοξίνης στους μασητήρες(μέση δόση 61.7 Units/πλευρά) έφερε αποτελέσματα διάρκειας 19 εβδομάδων. Η αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση του τρισμού των δοντιών σε μια κλίμακα 0 – 4, ήταν 3.4 με μόνο έναν ασθενή να παρουσιάζει παροδική δυσφαγία.

Iστορία της αλλαντοτοξίνης

Ιστορική αναδρομή

“ Τα δηλητήρια μπορεί να αποτελέσουν μέσα για την καταστροφή της ζωής ή παράγοντες θεραπείας ασθενειών ”

Experimental Sciences Claude Bernard (1813-1878)

H αλλαντοτοξίνη και ειδικότερα οι τύποι Α και Β (botulin toxin type A και Β) αυτής, γνωστές με τα εμπορικά ονόματα, Botox, Dysport, BTXA και Myoblock, είναι το φάρμακο που έχει απασχολήσει περισσότερο από κάθε άλλο, τον έντυπο και ηλεκτρονικό τύπο για τα αισθητικά του αποτελέσματα, ειδικότερα στην περιοχή του προσώπου.
Η αλλαντοτοξίνη είναι μικροβιακή εξωτοξίνη παραγόμενη από το μικρόβιο Clostridium botulinum(εικόνα) κατά την διάρκεια ανάπτυξης και πολλαπλασιασμού του.
Το μικρόβιο αυτό μολύνει τροφές,συνήθως κονσέρβες προκαλώντας πολύ επικίνδυνες έως θανατηφόρες τροφικές δηλητηριάσεις (αλλαντίαση).
Τον 18 και 19ο αιώνα στη Βαυαρία, η αλλαντίαση προκλήθηκε από λουκάνικα που συντηρήθηκαν ανεπαρκώς με βρασμό, κάπνισμα και προσθήκη άλατος.
Ο Justinus Andreas Christian Kerner(1786-1862),σημαντικός γερμανός ρομαντικός ποιητής και πολυάσχολος ιατρός,συνέλεξε στοιχεία από 230 περιπτώσεις αλλαντίασης και δημοσίευσε δυο σημαντικές μονογραφίες το 1820 και 1822.
Ο Kerner έδωσε μια πλήρη και ακριβή περιγραφή των συμπτωμάτων της κλινικής αλλαντίασης, όπως εξαφάνιση των δακρύων, διαστολή της κόρης των οφθαλμών, παράλυση των οφθαλμικών μυών, καταστολή έκρισης βλέννης και σάλιου, ξήρανση του δέρματος, παράλυση των σκελετικών μυών και των αντιστοίχων του πεπτικού συστήματος.
Τελικά, ο Kerner πρότεινε την δυνητική θεραπευτική χρήση της τοξίνης για τον αποκλεισμό παθολογικών κινητικών διαταραχών,όπως η χορία(chorea) και έκανε νύξη για χρήση της σε άλλες παθολογικές διαταραχές που συνοδεύονται με υπερέκριση. Ωστόσο, σταμάτησε την εργασία του μετά από αξιοσημείωτη και δημιουργική έρευνα στο πεδίο της αλλαντίασης.
Η εργασία του αναφέρεται με περισσότερες λεπτομέρειες από τους Erbguth and Naumann.
Το 1885 ο φυσιολόγος Claude Bernard έγραψε στο κλασικό του έργο Experimental Sciences "Tα δηλητήρια μπορεί να αποτελέσουν μέσα καταστροφής της ζωής ή παράγοντες θεραπείας ασθενειών”.
Eκατόν εξήντα έτη μετά την πρόβλεψη του Kerner για τις ιατρικές χρήσεις φυσικών δηλητηρίων και τοξινών και την νύξη δυνητικής κλινικής εφαρμογής, η ιδέα θεραπείας με τοξίνες αναθερμάνθηκε.
Η κλινική ανάπτυξη άρχισε στις αρχές της δεκαετίας του 1970 από τον Alan Scott, έναν οφθαλμίατρο στο Smith- Kettlewell του San Francisco σε συνεργασία με τον Edward Schantz, τ. καθηγητή του Πανεπιστημίου του Wisconin. Ο Scott άρχισε να χορηγεί ενέσεις διαφόρων φαρμάκων στους εξωοφθαλμικούς(extraocular) μύες σαν μια εναλλακτική λύση θεραπείας του στραβισμού. Μεταξύ αυτών ήταν και η αλλαντοτοξίνη, για την οποία αμέσως έγινε κατανοητό ότι προκαλεί μακροχρόνια παραλυτική δράση για αρκετές εβδομάδες, έχει ειδική χολινεργική δράση,στερείται παρενεργειών και η σχέση δόσης/αντίδρασης είναι ελεγχόμενη.
Αργότερα(1984), το στέλεχος τύπου- Α(Hall strain) του Clostridium bοtulinum δόθηκε από το Food Research Institute(FRI) του πανεπιστημίου του Wisconin στον Dr. Yinchun Wang για την έρευνα και ανάπτυξη της τοξίνης τύπου Α στο αντίστοιχο ινστιτούτο της πατρίδας του.
Μετά την απόκτηση του στελέχους ο Dr. Yinchun Wang και οι συνεργάτες του, πραγματοποίησαν έρευνα και τελικά ανέπτυξαν την τοξίνη τύπου Α σε κρυσταλλική μορφή με υψηλή τοξικότητα, καθαρότητα και σταθερότητα το 1988. Τον Σεπτέβριο του ιδίου έτους πραγματοποιήθηκε η παραγωγή των τριών πρώτων παρτίδων της τοξίνης τύπου Α.
Τον Φεβρουάριο του 1989, το προιόν αξιολογήθηκε και τέθηκε σε έλεγχο κλινικής φάσης Ι και ΙΙ.
Το 1989, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών, ενέκρινε την αλλαντοτοξίνη τύπου Α σαν ένα ορφανό φάρμακο(orphan drug) για θεραπεία των ατόμων που πάσχουν από τις ακούσιες μυικές διαταραχές, στραβισμό, βλεφαρόσπασμο και ημιπροσωπικό σπασμό(hemifacial spasm). Βάσει των αποτελεσμάτων για θεραπεία αυτών των παθήσεων, εγκρίθηκε η δοκιμαστική παραγωγή του τον Οκτώβριο του 1993 και μετά την κλινική φάση ΙΙΙ σε 500 ασθενείς χορηγήθηκε άδεια κυκλοφορίας τον Δεκέμβριο του 1996 από το FDA.
Οι ερευνητές που χρησιμοποιούσαν την τοξίνη στην θεραπεία του βλεφαρόσπασμου παρατήρησαν ότι προκαλούσε μια ενδιαφέρουσα παρενέργεια που ήταν η έντονη μείωση των ρυτίδων του μεσόφρυου. Αυτή η παρενέργεια αξιοποιήθηκε εμπορικά από την αμερικάνικη εταιρεία Allergan,Inc. η οποία το 2002 πήρε την έγκριση από τον Οργανισμό Φαρμάκων και Τροφίμων για το προιόν της Botox, να χρησιμοποιείται εκτός των άλλων και για την μη-χειρουργική αντιμετώπιση των ρυτίδων.
Ανάλογα σκευάσματα είναι το Dysport της εταιρείας Ipsen και το BTXA της εταιρείας Hugh.Διατίθεται επίσης το προιόν Myobloc/Neurobloc, που είναι αλλαντοτοξίνη τύπου Β.

Από τότε μέχρι σήμερα τοξίνη τύπου-Α έχει χρησιμοποιηθεί στην οφθαλμολογία, νευρολογία, γαστρεντερολογία, γυναικολογία, ουρολογία, χειρουργική, ορθοπαιδική, πλαστική χειρουργική, δερματολογία και τελευταία στην οδοντιατρική.
Μελέτες που ερευνούν διαφορετικές κλινικές εφαρμογές πραγματοποιούνται διεθνώς.
Η κλινική αποδοχή της αλλαντοτοξίνης επιτεύχθηκε σαν ένα αποτέλεσμα των αξιοσημείωτων ωφελειών σε ασθενείς με δυστονία και στις αρχές του 1990 έγινε η “χρυσή σταθερά” θεραπείας κύριας και δευτεροπαθούς δυστονίας αρκετά χρόνια πριν την αποδοχή από τον FDA το 1996.
Aυτή η πρώιμη επιστημονική αποδοχή οφείλετο στη σημασία μιας τόσο εστιακά δρώσης θεραπείας και αντικατάσταση άλλων φαρμάκων στους ασθενείς που δεν ανακουφίζονταν και είχαν σημαντικές συστηματικές παρενέργειες από αυτά, όπως η levodopa, τα αντιχολινεργικά φάρμακα και τα μυοχαλαρωτικά. Η αλλαντοτοξίνη θεωρείται τώρα η νέα θεραπεία επιλογής στους περισσότερους ασθενείς με εστιακή ή τμηματική(segmental) δυστονία.
Η χρήση της αλλαντοτοξίνης για επίλυση αισθητικών προβλημάτων, είναι δημιουργία των Alistair και Jean Carruthers. Για αρκετά χρόνια, ασθενείς με βλεφαρόσπασμο που είχαν δεχθεί την αλλαντοτοξίνη γύρω από τα μάτια και την άνω μοίρα του προσώπου σε μεσοδιαστήματα 3 ή 4 μηνών, κατά την επανεξέταση ανέφεραν στους θεράποντες ιατρούς την εξαφάνιση των ρυτίδων τους.
Μετά την ανακάλυψη της αισθητικής εφαρμογής της αλλαντοτοξίνης, στα μέσα της δεκαετίας του 1990, ο William Binder, προσωπικός και επανορθωτικός πλαστικός χειρουργός, ανέφερε ότι σε ασθενείς που χορηγήθηκε η αλλαντοτοξίνη για αποκατάσταση των ρυτίδων, παρατηρήθηκε ανακούφιση του πόνου ημικρανίας αμέσως μετά τη χορήγηση. Ο ίδιος σε συνεργασία με τους Blitzer και Brin , πραγματοποίησαν την πρώτη μελέτη χρήσης της αλλαντοτοξίνης τύπου Α στον πόνο της ημικρανίας. Ακολούθησαν αρκετές εργασίες και το θέμα βρίσκεται ακόμη υπό έρευνα.
Λόγω συνέχισης και διεύρυνσης της έρευνας του Scott, επιστήμονες μελέτησαν περαιτέρω τον μηχανισμό δράσης της αλλαντοτοξίνης και βρήκαν ότι είναι η άμεση μυική χαλάρωση με αποκλεισμό των νευρομυικών συνάψεων.
Επιπροσθέτως προς τον μηχανισμό δράσης της αλλαντοτοξίνης, η κατανόηση των κλινικών δράσεων, η πιθανότητα παραγωγής αντισωμάτων και οι νέες τεχνικές κατασκευής και παραγωγής, οδήγησαν σε μια βελτιωμένη σύνθεση της αλλαντοτοξίνης τύπου Α το 1997. Οι αναφορές παραγωγής αντισωμάτων μειώθηκαν ίσως λόγω μείωσης του πρωτεινικού φορτίου που περιέχεται στα έκδοχα. Η αρχική παρτίδα της αλλαντοτοξίνης τύπου Α(79-11) κατοχυρώθηκε στον Scott που ονόμασε αυτή Oculinum ® και αργότερα κατοχυρώθηκε από την εταιρεία Allergan με το όνομα Botox. Η αρχική σύνθεση που διετέθη στις Ηνωμένες Πολιτείες, είχε μια σχετικά χαμηλή δυναμικότητα της τοξίνης με επακόλουθο υψηλότερο αντιγονικό πρωτεινικό περιεχόμενο. Η παρτίδα του Botox(88-4) που χρησιμοποιήθηκε στην Ευρώπη, είχε υψηλότερη δυναμικότητα και πιθανώς λιγότερες αντιγονικές αντιδράσεις. Στην πορεία και οι δυο αρχικές συνθέσεις τροποποιήθηκαν προς την κατεύθυνση υψηλότερη δυναμικότητος και μικρότερων αντιγονικών αντιδράσεων,λόγω μείωσης του πρωτεινικού φορτίου των εκδόχων.

Η αλαντοτοξίνη και ειδικότερα οι εφαρμογές αυτής σε ελάχιστα επεμβατικές αισθητικές επεμβάσεις,έχει απασχολήσει περισσότερο από κάθε άλλη φαρμακευτική ουσία τον έντυπο και ηλεκτρονικό τύπο.
Η καθαρή μορφή αυτής, εφαρμόζεται στην σύγχρονη ιατρική και οδοντιατρική.
Βρίσκει εφαρμογή τόσο για θεραπευτικούς όσο και αισθητικούς σκοπούς και συνεχώς διευρύνονται τα πεδία εφαρμογής της.
Χρησιμοποιείται σε διάφορες ειδικότητες της ιατρικής,όπως στην οφθαλμολογία,στην νευροχειρουργική,στην δερματολογία,στην ορθοπαιδική,στην ΩΡΛ και προσφάτως στηνγναθολογία/συγκλεισιολογία,γναθοπροσωπική χειρουργική και οδοντιατρική.